Onderzoek van het UMC Utrecht heeft aangetoond dat de signaalroute van de immuun-remmende receptor CD200R kan worden omgekeerd door een specifiek type ontsteking dat wordt gestuurd door interferon-α (IFN-α). Hierdoor kan CD200R een belangrijk immuun-activerend signaal niet langer remmen en kan het soms zelfs dat signaal versterken. In een studie met cellen van patiënten met de auto-immuunziekte systemische lupus erythematodes (SLE), die wordt gekenmerkt door de verhoogde aanwezigheid van IFN-α, werd de immuunrespons bij ongeveer 50 procent van de patiënten versterkt door CD200R. CD200R kan dus werken als een rem én als een gaspedaal voor het immuunsysteem, afhankelijk van de aanwezigheid van IFN-α.

De exacte oorzaak van auto-immuunziekten zoals systemische lupus erythematodes (SLE) is voor een groot deel nog onbekend. Daarom zijn Nederlandse onderzoekers van het Center for Translational Immunology van het UMC Utrecht, ondersteund door een beurs van ReumaNederland, gestart met het ontrafelen van de mechanismen die samenhangen met SLE, met de nadruk op de immuun-remmende receptor CD200R. Hun bevindingen zijn deze week gepubliceerd in Science Signaling.

Signaalroute omkeren

Bij gezonde mensen remt de receptor CD200R de immuunrespons om ongewenste ontstekingsreacties te voorkomen. In dit onderzoek hebben onderzoekers onder leiding van prof. Linde Meyaard ontdekt dat het ontstekingsmolecuul interferon-α (IFN-α) de CD200R-signaleringsroute kan omkeren. Als gevolg hiervan kan CD200R, in plaats van te remmen, de immuunrespons versterken. IFN-α zorgt ervoor dat een van de knooppunten in de signaalroute (genaamd p120-RasGAP) in stukken wordt gesneden. Wanneer p120-RasGAP is geïnactiveerd, kan CD200R een belangrijk immuun-versterkend signaal niet langer remmen en kan CD200R dat signaal soms zelfs versterken. In een experiment met witte bloedcellen van SLE-patiënten (een ziekte die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van IFN-α en een verhoogde splitsing van p120-RasGAP), werd de immuunrespons bij ongeveer 50 procent van de patiënten versterkt door CD200R.

Chroniciteit van auto-immuniteit

Mede-eerste auteur van het artikel, immunoloog dr. Michiel van der Vlist, concludeert: “De signaalroute van CD200R kan worden omgekeerd door een IFN-α-gemedieerde ontsteking. In dat geval kan CD200R een belangrijk immuun-activerend signaal niet langer remmen en kan het dat signaal soms zelfs versterken. Met andere woorden, deze receptor kan fungeren als rem én als gaspedaal voor het immuunsysteem. We denken dat deze eigenschappen in het algemeen het immuunsysteem kunnen helpen om zich snel aan te passen aan veranderende ontstekingsomgevingen." Mede-eerste auteur dr. Ines Ramos voegt toe: “We weten dat IFN-α verhoogd is bij patiënten met SLE. Dit mechanisme zou de pathogenese van SLE in stand kunnen houden. Onze bevinding opent nieuwe mogelijkheden voor de ontwikkeling van gerichte therapieën tegen auto-immuunziekten.”

Ten slotte kan deze studie ook de ontwikkeling van op CD200R gerichte therapieën voor de behandeling van kanker beïnvloeden en verklaren waarom studies over de rol van CD200R in tumoren tot dusver vaak tot controversiële resultaten leiden.

Systemische lupus erythematodes

Systemische lupus erythematodes (SLE) is een auto-immuunziekte. Hierbij valt het immuunsysteem van het lichaam ten onrechte gezond weefsel aan. Het kan de huid, gewrichten, nieren, hersenen en andere organen aantasten. De oorzaak van SLE is niet duidelijk bekend. Het kan verband houden met factoren zoals genetica, omgeving, hormonen en/of bepaalde medicijnen. SLE komt met bijna 1 op 10 vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. Het komt echter het vaakst voor bij jonge vrouwen tussen de 15 en 44 jaar.

Publicatie

Vlist M van der, Pascoal Ramos MI, Hoogen LL van den, Hiddingh S, Timmerman LM, Hond TAP de, Kaan ED, Kroef M van der, Lebbink RJ, Peters FMA, Khoury-Hanold W, Fritsch-Stork R, Radstake TRDJ, Meyaard L. Signaling by the inhibitory receptor CD200R is rewired by type I interferon. Science Signaling 2021;14(704): eabb4324